免疫检查点抑制剂

“ PD-1（程序性死亡-1）”是由研究组（例如京都大学的Honoshi Honoshi教授）发现的，它是一种蛋白质，出现在活化T细胞的表面。随后的研究表明，PD-1会向T细胞发出信号，以防止它们被激活。在癌症免疫力方面，已被T细胞攻击的癌细胞通过PD-1发送信号来抑制T细胞，以防止T细胞攻击癌细胞。换句话说，癌细胞在检查站制动T细胞以保护自己。

释放T细胞的刹车是nivolumab。Nivolumab与活化T细胞表面的PD-1紧密结合，并阻断癌细胞释放的信号来抑制T细胞。这释放了对T细胞的制动，使其恢复活动并再次攻击癌细胞。

黑色素瘤的首次批准，扩大了肺癌和肾细胞癌的适应症

从2011年3月美国批准ipilimumab（商品名：Yervoy®）作为黑色素瘤（melanoma）的治疗药物pembrolizumab（商品名：Keytruda®）开始，12五月份，Nivolumab一次又一次获得批准。在日本，nivolumab于2014年7月获批用于黑色素瘤，这是世界上第一次，ipilimumab于次年7月获批。此外，Nivolumab于2015年12月被指定用于非小细胞肺癌，2016年4月提交了针对肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤的其他适应症的申请。检查点抑制剂被认为对多种癌症均有效，并且许多国家正在开展临床试验以进一步扩大适应症。

免疫检查点抑制剂是利用机体免疫力来治疗癌症并通过与传统抗癌药物完全不同的机制起作用的药物。免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了癌症治疗的历史，并开启了癌症免疫疗法的新时代。

主要参考资料

○美国食品药品监督管理局药品@ FDA

○《医療科学速報》第41卷，2015年8月

○《実験医学》第33卷，2015年9月

○《医学の歩み》2016年2月，第256卷第7期，

免疫检查点抑制剂与树突状细胞疫苗疗法的组合

免疫检查点抑制剂释放制动剂，促进剂治疗树突状细胞疫苗

在树突状细胞疫苗疗法中，已记忆癌症抗原（例如WT1）的树突状细胞在体内教导T细胞该标记，而活化的T细胞则有效地攻击带有该标记的癌细胞。。但是，癌细胞具有发送抑制T细胞作用的信号的机制，因此不会受到T细胞的攻击。癌细胞试图逃避免疫细胞攻击的这种机制称为癌症免疫逃逸。

即使树突状细胞疫苗疗法增强了对癌症的免疫力，但如果癌细胞制动，免疫力可能会减弱。为了最大程度地发挥树突状细胞疫苗疗法的潜力，有必要释放癌细胞施加的制动并再次恢复T细胞的侵袭性。释放作用于T细胞的药物是免疫检查点抑制剂，例如nivolumab（商品名：Opdivo®）和ipilimumab（商品名：Yervoy®）。

T细胞的存在会影响免疫检查点抑制剂的功效

免疫检查点抑制剂的治疗作用已显示出极高的水平。然而，在临床实践中，免疫检查点抑制剂的有效性取决于接受治疗的个体。个体差异可能有多种原因，但是有一些因素会影响多少T细胞（抗肿瘤T细胞）具有强大的攻击癌细胞病变周围或周围癌细胞的能力。它被认为是一个。用树突状细胞疫苗疗法诱导和激活T细胞可提高免疫检查点抑制剂的有效性。

通过树突状细胞疫苗疗法诱导攻击癌细胞的T细胞的癌症免疫力的方法，并一起使用免疫检查点抑制剂，以使癌细胞不会抑制诱导的T细胞侵袭性是“应用加速器并释放制动器”的逻辑策略，并有望产生协同效应。

树突状细胞疫苗疗法和免疫检查点抑制剂有望联合使用

在美国使用tremelimumab，抗CTLA4抗体（截至2016年5月未在日本批准）和树突状细胞疫苗联合治疗树突状细胞疫苗和免疫检查点抑制剂的临床试验已有报道（Clinical Cancer Research.Vol.15，No.19，pp.6267-6276，2009年10月）。该试验的主要目的是确认治疗的安全性。当对16例接受tremelimumab治疗的黑色素瘤患者进行树突状细胞疫苗治疗时，如果每3个月而不是每月3次给予tremelimumab，则不会出现重大副作用。做完了。此外，尽管有关治疗效果的数据有限，但四名患者的癌灶减少了。这四个人花了超过28-58个月没有复发。需要对该疗法的功效进行测试，并有望进一步研究。

在国外，还有其他将抗CTLA4或抗PD-1抗体与树突状细胞疫苗疗法联合使用的临床试验（表）。预计将来在日本，将免疫检查点抑制剂与树突状细胞疫苗疗法联合使用的研究将会增加。

表在国外进行的临床试验示例（截至2016年5月）

临床试验编号	癌症类型	联合疗法	结束（计划）时间
NCT02529072	复发性脑肿瘤（神经胶质瘤，星形细胞瘤，胶质母细胞瘤）	树突状细胞疫苗治疗 nivolumab	2019年八月
NCT01302496	III期或IV期黑色素瘤（黑色素瘤）	树突状细胞疫苗疗法 ipilimumab	未知（主题跟踪已于2013年10月完成，数据分析正在进行中（截至2015年12月））
NCT02678741	NCT02678741转移性黑色素瘤（黑色素瘤）	免疫检查点抑制剂用于树突状细胞疫苗疗法的标准治疗	2019年二月

主要参考资料

○「医学のあゆみ」2016年2月，第256卷第7期，

○《Clinical Cancer Research》，第15卷，第19期，第6267-6276页，2009年10月

○ Frontiers in Immunology。第6卷，第271条，2015年6月

○ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/home

树突状细胞疫苗疗法与免疫检查点抑制剂（如nivolumab（商品名：Opdivo®*））有何区别？

两种调节T细胞功能的信号

树突状细胞疫苗疗法和免疫检查点抑制剂。两者都包含在广义的癌症免疫疗法中，但是两种疗法之间存在差异。

人体具有通过免疫力消除癌细胞的天然能力。攻击癌细胞的士兵称为T淋巴细胞（也称为T细胞）。T淋巴细胞从一开始就无法攻击癌症，但可以通过训练指挥官树突状细胞来获得攻击能力。当癌症在体内诞生时，树突状细胞会吞噬癌细胞。然后，树突状细胞移至淋巴结，向T淋巴细胞显示吞噬并破坏的癌细胞碎片（癌症抗原），并告诉T淋巴细胞“这是癌症的征兆”。。受过教育的T淋巴细胞将能够鉴定出具有与树突细胞所示相同的癌症抗原的细胞（即癌细胞）。树突状细胞呈递的癌症抗原是T淋巴细胞的主要信号。

识别癌细胞的T淋巴细胞旁边发生的事情取决于第二个信号。第二种信号称为“免疫辅助信号”，可以分为两种类型。一种是激活T淋巴细胞并促使癌症发作的信号（促进信号）。另一个是导致T淋巴细胞停止响应癌细胞的信号（抑制信号）。

树突状细胞疫苗疗法可增强第一个信号并加速癌症免疫力

在第一信号和第二信号中，树突细胞疫苗疗法与第一信号有关。由于树突状细胞最初在体内很小，因此在体外进行培养以增加数量。在培养过程中，树突状细胞被赋予了癌抗原，因此培养的树突状细胞也具有将T淋巴细胞作为指挥员的能力。据认为，通过将这些树突状细胞作为树突状细胞疫苗返回到体内，将教育更多的T淋巴细胞攻击癌细胞，从而增强其攻击癌症的能力。

换句话说，树突状细胞疫苗疗法是一种增强癌症免疫力的第一个信号的疗法（树突状细胞教导T淋巴细胞癌性抗原，而T淋巴细胞可以区分癌细胞）。这是法律。

免疫检查点抑制剂，可释放抑制免疫力的第二信号

相反，免疫检查点抑制剂与第二信号相关。例如，在T淋巴细胞的表面上出现了一个称为PD-1的分子，而在癌细胞表面上出现了一个称为PD-L1的分子。当PD-1和PD-L1连接时，抑制信号传递到T淋巴细胞，T淋巴细胞停止对癌细胞的应答。抗PD-1抗体（例如nivolumab（商品名*）或抗PD）可通过阻止PD-1与PD-L1之间的结合来阻止抑制信号与T淋巴细胞的结合。它是免疫检查点抑制剂，例如-L1抗体。免疫检查点抑制剂是使已经停止对癌细胞作出反应的T淋巴细胞再次对癌症做出反应的药物。

树突状细胞疫苗疗法和免疫检查点抑制剂可作用于癌症免疫力的不同部分，以增强其抵抗癌症的能力。据认为，树突细胞疫苗疗法和免疫检查点抑制剂可以一起使用。结合两种具有不同作用的治疗方法是合理的，并且有望在增强对癌症的免疫力方面是有益的。

*OPDIVO®是Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.的注册商标（注册号5627149）

主要参考资料

○《実験医学》第33卷，2015年9月

○《泌尿器外科》第28卷，2015年7月

癌症免疫疗法具有独特的优势

三种传统主要的癌症治疗方法都使用外部力量（外科手术，抗癌药和放射线）治疗癌症，而免疫疗法则主要利用人体固有的免疫力（免疫细胞）对抗癌症。免疫疗法可能不如其他疗法那么直接，但其特点是效果持久，这是免疫疗法的最大优势。免疫疗法是一种利用自己的免疫力的疗法，因此众所周知，如果您在疾病很强且免疫功能未减弱的早期使用它，它将更加有效。

另一个好处是，某些免疫疗法（例如树突状细胞疫苗疗法和肽疫苗疗法）报告的副作用比其他癌症疗法要少。它可以与常规疗法（例如手术，抗癌药和放射疗法）同时进行。

从仅增强免疫力的治疗到针对癌症特异性癌症免疫疗法的进展

到1990年代为止的免疫疗法被称为“非特异性”癌症免疫疗法。以提高身体全体的免疫能力和癌症斗争为目标，不过，当时对进行癌的有效性也没被单独的证明。

进入1990年代，免疫细胞攻击癌细胞的机制被明确，“不影响正常细胞，攻击癌细胞”的“特异性”癌免疫疗法被引入医疗。也就是说，免疫疗法是从只能够活化整个身体的免疫的非特异性癌症免疫疗法发展到专门针对癌细胞提高免疫力，更有效地起作用的特异性癌症免疫疗法。并且，随着抑制免疫反应的分子的作用逐渐被阐明，21世纪的免疫疗法飞跃性地发展（下图）。

	提高免疫力		释放免疫抑制
	特异性	非特异性
使用细胞	树突状细胞疫苗疗法	活化淋巴细胞疗法（LAK疗法，CAT疗法）
		NK细胞疗法
使用细菌，细胞因子，肽，抗体等。	抗体制备抗CD20抗体（利妥昔单抗）抗HER2抗体（曲妥珠单抗） *RI标记的抗CD20抗体（ibritumomab tiuxetan）	免疫刺激剂/ BRM治疗链球菌干细胞（匹昔巴尼） β葡聚糖（lentinan，krestin） *结核分枝杆菌热水提取物（圆山疫苗）	免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体（nivolumab，pembrolizumab）抗CTLA-4抗体（ipilimumab） *抗PD-L1抗体
	肽疫苗疗法	细胞因子治疗干扰素（IFN-α，IFN-β，IFN-γ）白介素（IL-2）

免疫疗法可以与癌症的新时代相结合吗？

癌免疫疗法大致分为两种。

一种是利用攻击癌细胞、提高免疫反应的免疫细胞进行治疗，可以说是踩油门的治疗方法。另一种是，由于抑制免疫反应妨碍分子工作而进行的治疗，可以说是解除制动的治疗方法。

作为提高免疫细胞功能增强对癌症攻击力的前者治疗法的代表，有树状细胞疫苗疗法。这是利用了在生物体内，树状细胞从癌细胞中取入癌的记号，向淋巴球传达那个使之攻击癌的免疫系统的东西。详细情况在“树状细胞疫苗疗法”的页面上进行说明。

后者的代表是免疫检查点抑制剂，例如Opdivo，Keytruda和Yervoy，其中一些已经在日本获得批准并用于癌症治疗。它们不会直接攻击癌细胞，而是会阻止阻止T淋巴细胞攻击癌细胞的分子。这使T淋巴细胞恢复对癌细胞的原始攻击力并发挥其抗肿瘤作用。

加速器处理和制动器释放处理一起使用可能会更有效，并且有望得到进一步的研究。例如，当致癌的T淋巴细胞浸润癌组织时，抗PD-1抗体是有效的。树突状细胞疫苗疗法可产生T淋巴细胞。树突状细胞疫苗疗法的第一步是在体内制造攻击癌症的T淋巴细胞。

免疫力如何发挥作用

生命受到免疫力的保护

感冒的时候，“因为免疫力低下…”不这样说吗？

免疫这个词平时无意中被使用，在电视和杂志上也被频繁使用。像这样平时经常听到的“免疫”，能正确理解它的人不多。在这里简单易懂地解说免疫。

原本，免疫这个词汉语意思是“不经过检疫就可以免去”。例如，注射流行性感冒疫苗，对流行性感冒病毒进行免疫的话，就很难患流行性感冒，或者说很难患重病。免疫是一种机制，他们会对抗并排除，保护我们的生命。

免疫细胞群的协作

那么，如何消除侵入人体的异物呢？

答案在于血液。血液中的细胞主要有两种：携带氧气的红细胞和携带免疫力的白细胞。其中，白细胞不是单一类型的细胞，而是由起多种作用的多种类型的细胞（免疫细胞群）组成。他们一起工作，并在团队合作中与外部敌人作战。

抗体和免疫细胞

除了白血球之外，免疫中也起着重要作用的是“抗体”。体内一旦有异物侵入，我们的体内（血液中）就会产生只对异物起作用（特异性）的“免疫球蛋白（即抗体）”。在那里形成的抗体与异物结合，并且作为这种白细胞的一种类型的免疫细胞例如巨噬细胞和淋巴细胞使用该抗体作为标记物吞噬异物

像这样，我们的身体即使有异物侵入，也能制造出适合那个的抗体。用那个极好的能力，不断地与入侵的外敌和异物战斗着。关于免疫主角白血球的种类和作用，在“免疫细胞的种类和作用”的页面上进行了解说

癌症与免疫力之间的深层关系

癌细胞是另一种异物

通过免疫细胞组的紧密配合，我们的身体（自身）免受（非自身）外部敌人的侵害，例如病原细菌和病毒。免疫细胞组不断监视从外界侵入人体的病毒和细菌以及人体异常，并消灭和消除其感知的任何异物。

细胞中作为遗传信息包含着DNA。DNA会因某些原因发生变异，即使受到一点伤害也会被修复，恢复原状，诱导死亡※而自灭，但偶尔也会出现无法正确修复的情况，因此会有细胞进行无秩序的细胞分裂并增殖。像这样，无秩序地增加，失去控制的东西叫做“癌”。无秩序增加的癌细胞会对正常细胞产生不良影响，损害健康。

*什么是细胞凋亡：有一种机制可以诱导细胞死亡并杀死体内不必要或有害的细胞。这种细胞死亡称为细胞凋亡。

“肿瘤免疫”消除癌细胞

正常细胞的癌细胞化并不是那么稀奇的现象。是在体内每天都发生的现象。但是，由于免疫细胞群将其识别为“非自我”并加以排除，所以几乎不会成长为大癌症。

天然杀伤细胞（NK细胞）在通过免疫系统攻击癌细胞方面具有优势。特别地，大多数早期的少数癌细胞被NK细胞消除。此外，即使癌细胞的增殖能力超过了NK细胞攻击癌细胞的能力，NK细胞也会动员淋巴细胞和嗜中性粒细胞等其他免疫细胞群进行攻击，最终，癌细胞被消除了。

这样，免疫细胞不仅可以保护我们免受病毒和细菌等外部敌人的侵害，还可以保护我们免受癌症的侵害。

癌细胞很难分辨，因为它们是自身的

如上所述，免疫系统虽然可以排除癌细胞，但是癌细胞的不断增值和变异，会用各种各样的手段回避免疫细胞的攻击。例如，癌细胞作为异常细胞被免疫细胞发现并攻击，有时癌细胞会假装正常细胞逃避免疫系统攻击。因为原本癌细胞是正常细胞变异产生的细胞，所以从免疫细胞群来看很难判别，也有很多时候会错过攻击的机会。不过，因为癌细胞有特殊的癌细胞标记。把这个记号作为目标让免疫细胞攻击癌细胞的免疫疗法叫做“特异性免疫疗法”。

详细情况在“和其他免疫疗法的不同”的页面上进行说明。

免疫细胞的类型和功能

主要类型的白细胞（免疫细胞）

白细胞是免疫细胞，可以不断保护生命免受病毒和细菌进入人体的侵害。在体内，各种各样的免疫细胞群（白细胞成员）紧密合作，共同对抗异物。

树突状细胞

树突细胞是在接触外部空气的鼻腔、肺、胃、肠管、皮肤等中存在的细胞。如名字所示，树枝状突起向周围伸展是其特征。树状细胞具有将异物吸入自己体内，将异物的特征（抗原）传达给其他免疫细胞的作用。实际上，吸收了抗原的树状细胞会转移到淋巴结等淋巴器官，通过向T细胞和B细胞等传达抗原信息，使这些免疫细胞活性化。活性化的T细胞和B细胞会攻击异物。

巨噬细胞

巨噬细胞是阿米巴细胞。一旦发现侵入体内的异物，就会将其吸入体内消化。同样，一些巨噬细胞通过向细胞表面释放异物的特征（抗原），向其他免疫细胞传达外敌的存在。另外，它与其他免疫细胞合作，参与激活免疫细胞的细胞因子的生产，例如TNF-α，白介素和干扰素。

淋巴细胞的作用

	T细胞	T细胞具有发现并排除感染病毒等的细胞。T细胞分为助手T细胞、杀手T细胞、控制性T细胞（调节性T细胞）3种，分别起着指挥塔，杀手和封闭者的作用。杀手T细胞从树状细胞接收抗原信息，对感染病毒的细胞和癌细胞进行捕获和排除，有着这样的“杀手”的作用。助手T细胞从辅助T细胞树突状细胞和巨噬细胞接收异物信息（抗原），产生细胞因子和其他免疫激活剂，并根据攻击策略发出命令可控T细胞为了不让杀手T细胞等对正常细胞进行过多的攻击，抑制杀手T细胞的工作，引导免疫反应结束，有着这样的抑制作用。杀伤性T细胞具有阻止/关闭功能，可抑制杀伤性T细胞的作用并导致免疫反应终止，因此正常细胞不会攻击过多。
	B细胞	B细胞是产生抗体的免疫细胞。它是由会产生血液的细胞（造血干细胞）制成的，当被树突状细胞命令时，会产生仅攻击敌人和异物的抗体，从而有助于消除异物。另外，B细胞会根据树突细胞决定抗体的种类，只有在与B细胞生成的抗体相对应的外敌出现的情况下，才能活性化并产生抗体。
	NK（自然杀手）细胞	它不断巡逻身体，当发现细胞被病毒感染时，它会独自攻击。与T细胞不同，它们被称为“自然杀手”，因为它们可以攻击外来敌人和异物而无需其他指示。

免疫细胞疗法