树突细胞免疫疗法

树状细胞疫苗疗法是有效利用树状细胞作用的癌症治疗。原本癌细胞是从自己的正常细胞变异出来的，所以即使是树状细胞也不容易识别癌细胞。因此，使用自身的癌组织和人工制造的具有癌症特征的物质（癌抗原），让患者的树状细胞认识到癌的标记后再回到体内。于是在体内，淋巴球从树状细胞那里学到了癌的标记，瞄准癌细胞开始攻击。

像这样，树状细胞疫苗疗法，因为攻击癌细胞，并且不伤害正常细胞，所以被称为“严格对待癌症对患者温和的治疗法”。癌免疫疗法的历史从1970年代开始，其种类涉及很多方面，其中树状细胞疫苗疗法被分类为“特异性免疫疗法”，是第4代癌症治疗法。

使用人工癌抗原使树状细胞成为司令官的方法

为了让树状细胞记住癌的记号，需要通过手术等取出的患者的癌组织。但是，已经手术结束后，例如已经摘除、废弃了癌组织，或者全身状态不好而无法采集癌组织，准备自我癌组织是不容易的。

于是想出了一种人工合成许多癌症种类中高频率出现的癌标记（人工癌抗原），让树状细胞记住这些标记的方法。并且，在这个人工癌抗原中引人注目的是“WT 1肽”。这个癌抗原是在很多固体或血液癌中发现的，所以作为树状细胞应该识别的癌的记号很方便。到目前为止，开发了许多可以用于树状细胞疫苗疗法的人工癌抗原，其中WT 1肽作为有用的癌抗原受到了很高的评价。

树突细胞如何工作

树状细胞的作用

当侵入体内的细菌、病毒感染的细胞和癌细胞等，作为异物被免疫细胞发现并被排除。那个时候，免疫细胞一边分担各自的作用，一边紧密地协作着工作。例如，“发现癌细胞，传达那个信息（记号）的人”、“攻击的人”、“鼓励同伴的人”等。

树突细胞是在这样的合作中，发挥司令官作用的重要细胞。遇到癌细胞的话，树状细胞吃那个癌细胞，在自己的表面提示那个片段，告诉淋巴球癌细胞的特征（记号）。这样的话，淋巴球就能识别癌细胞了。

树突细胞教会淋巴球细胞认识癌细胞

在我们的身体中，每天都有5000个左右的细胞癌化，但是免疫细胞排除了这些癌细胞，所以癌不会变得那么明显。但是，癌细胞有时会隐瞒自己是癌细胞。然后，巧妙地从免疫细胞的攻击中逃脱出来，秘密地繁殖。

在这种情况下，以癌细胞的特征性标记为目标攻击癌细胞的“特异性免疫”有助于抗肿瘤效果。

具体来说，

树突状细胞发现癌细胞碎片并吞食（吞噬作用）以获得癌症标志物。
树突状细胞已经获得了癌症标志物并成为完整的指挥官，它们将淋巴细胞中的癌症标志物告诉淋巴细胞，并指示它们攻击癌细胞。
获悉癌症迹象的淋巴细胞将攻击癌细胞。

※癌细胞为了逃避来自淋巴细胞的攻击，有时会隐藏癌的标记。补充一种叫自然杀手细胞（NK细胞）的淋巴球。关于NK细胞，请参照免疫细胞的种类和作用。

树突状细胞是免疫细胞，其作用已被洛克菲勒大学已故教授拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）阐明，他获得了2011年诺贝尔医学和生理学奖，目前正在全世界范围内推广使用这些细胞的免疫疗法。

树突细胞治疗优点

树状细胞疫苗疗法是“对癌症很严格，对患者很温柔”的适合每个人的治疗方法癌症治疗

个性化治疗	树状细胞疫苗疗法中，根据患者的癌种、治疗过程、全身状态（病情），制定了一个适合每个人的治疗计划。另外，作为让树状细胞记住的“癌的标记”，使用自己的癌组织，调查自己的癌细胞中发现的抗原，使用人工抗原（WT 1肽等），是每个人都有的定制治疗法。
对身体负担小的治疗	因为是以从患者体内取出的细胞为基础制作“树状细胞疫苗”，并将其返回体内的治疗方法，所以几乎不用担心会产生严重的副作用。
不需要住院	树状细胞疫苗，因为是对身体负担少的治疗法，所以可以一边过着平常的生活一边进行治疗。大约2周1次，3～4个月，给患者使用。因此，不需要住院。
可以和标准治疗相结合	对于癌症的三大标准治疗（手术、抗癌剂、放射线治疗），树状细胞疫苗疗法被称为“第四种癌症治疗”，但是根据不同的癌症种类，不同的癌症是与标准治疗相匹配的治疗方法，如果活用各自的治疗方法并用的话，效果会更好可以。
也对应转移的癌症	例如，如果通过手术去除癌病灶后实施树状细胞疫苗疗法的话，有助于排除手术中无法去除的、或是散布在全身的肉眼看不见的癌细胞，期待能够预防复发。从树状细胞那里学到了癌的标记的淋巴球，围绕着体内攻击癌细胞。因此，树状细胞疫苗疗法对癌转移的患者也有效果。

树突细胞疫苗种类

树状细胞疫苗疗法大致分为使用人工癌抗原作为癌症的标记的“人工抗原树突细胞疫苗疗法”，采用手术等取出的患者自身的癌组织的“自我癌组织树状细胞疫苗疗法”，将树突状细胞疫苗注射到癌组织中而不使用抗原的“局部树状细胞疫苗疗法”三种

WT1树突疫苗疗法

突树突细胞疫苗疗法的要点是“让树突细胞记住癌的标记”。早期临床试验，我们从患者那里采集癌组织，作为癌的记号的方法（自我癌组织树状细胞疫苗疗法），但是并不是所有的患者都能采集自我癌组织。比如手术结束了，或者根据病情不能手术的患者，是不能取出自己的癌症组织的。

因此，代用自体癌组织的是WT 1肽等人工抗原。

癌的标记即“癌抗原”是由复合了多个氨基酸的肽制成的，人工合成的东西就是“人工抗原”。另外，很多研究人员从各种各样的癌症种类中发现了癌抗原，如果将其人工合成并记住树状细胞的话，即使没有自我癌组织也可以实施树状细胞疫苗疗法。

这种方法叫做“人工抗原树状细胞疫苗疗法”。

人工抗原树状细胞疫苗疗法需要注意的是，使用的是什么人工抗原。根据那个当然对癌症的效果也不同。

WT1肽是几乎所有固体肿瘤、血液癌中都存在的癌抗原※，因此通过使用它，可以对很多患者实施树状细胞疫苗疗法。此外，由于WT 1肽可以期待“诱导强抗肿瘤免疫反应”，因此作为人工抗原目前被视为最佳的。

*表达WT1的主要癌症；白血病，肺癌，乳腺癌，消化器官癌，脑瘤，头颈癌，软组织肉瘤/骨肉瘤，甲状腺癌，女性器官癌，儿童癌症。杉山H.日本临床ONCOL第40卷，第5号2010：377-87

自体癌组织树突疫苗疗法

能够采集癌症组织的患者是这个癌症治疗法的对象。所谓“自我癌组织树状细胞疫苗疗法”，顾名思义，就是利用自己的癌组织使树状细胞记住癌的记号的癌治疗。具体来说，具体地，自体癌组织被树突状细胞吸收（胞吞作用），并且使树突状细胞提醒“患者的癌细胞特征”。当然，需要事先通过手术等方式采集并保管癌组织。不能采集足够量的癌组织的患者，不能实施这个方法。在这种情况下，请使用WT 1肽等人工癌抗原培养的树状细胞接受治疗。

局部树突疫苗疗法

“局部树突状细胞疫苗疗法”是将大量树突状细胞直接注入癌组织的治疗。这样做，树突状细胞渗透到癌组织中并获得癌标志物。

这种癌症治疗方法适用于患有“可以直接注入树突状细胞的癌症病变”的患者。适用于头颈部，乳腺癌，食道和胃癌。

癌症免疫疗法具有独特的优势

三种传统主要的癌症治疗方法都使用外部力量（外科手术，抗癌药和放射线）治疗癌症，而免疫疗法则主要利用人体固有的免疫力（免疫细胞）对抗癌症。免疫疗法可能不如其他疗法那么直接，但其特点是效果持久，这是免疫疗法的最大优势。免疫疗法是一种利用自己的免疫力的疗法，因此众所周知，如果您在疾病很强且免疫功能未减弱的早期使用它，它将更加有效。

另一个好处是，某些免疫疗法（例如树突状细胞疫苗疗法和肽疫苗疗法）报告的副作用比其他癌症疗法要少。它可以与常规疗法（例如手术，抗癌药和放射疗法）同时进行。

从仅增强免疫力的治疗到针对癌症特异性癌症免疫疗法的进展

到1990年代为止的免疫疗法被称为“非特异性”癌症免疫疗法。以提高身体全体的免疫能力和癌症斗争为目标，不过，当时对进行癌的有效性也没被单独的证明。

进入1990年代，免疫细胞攻击癌细胞的机制被明确，“不影响正常细胞，攻击癌细胞”的“特异性”癌免疫疗法被引入医疗。也就是说，免疫疗法是从只能够活化整个身体的免疫的非特异性癌症免疫疗法发展到专门针对癌细胞提高免疫力，更有效地起作用的特异性癌症免疫疗法。并且，随着抑制免疫反应的分子的作用逐渐被阐明，21世纪的免疫疗法飞跃性地发展（下图）。

	提高免疫力		释放免疫抑制
	特异性	非特异性
使用细胞	树突状细胞疫苗疗法	活化淋巴细胞疗法（LAK疗法，CAT疗法）
		NK细胞疗法
使用细菌，细胞因子，肽，抗体等。	抗体制备抗CD20抗体（利妥昔单抗）抗HER2抗体（曲妥珠单抗） *RI标记的抗CD20抗体（ibritumomab tiuxetan）	免疫刺激剂/ BRM治疗链球菌干细胞（匹昔巴尼） β葡聚糖（lentinan，krestin） *结核分枝杆菌热水提取物（圆山疫苗）	免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体（nivolumab，pembrolizumab）抗CTLA-4抗体（ipilimumab） *抗PD-L1抗体
	肽疫苗疗法	细胞因子治疗干扰素（IFN-α，IFN-β，IFN-γ）白介素（IL-2）

免疫疗法可以与癌症的新时代相结合吗？

癌免疫疗法大致分为两种。

一种是利用攻击癌细胞、提高免疫反应的免疫细胞进行治疗，可以说是踩油门的治疗方法。另一种是，由于抑制免疫反应妨碍分子工作而进行的治疗，可以说是解除制动的治疗方法。

作为提高免疫细胞功能增强对癌症攻击力的前者治疗法的代表，有树状细胞疫苗疗法。这是利用了在生物体内，树状细胞从癌细胞中取入癌的记号，向淋巴球传达那个使之攻击癌的免疫系统的东西。详细情况在“树状细胞疫苗疗法”的页面上进行说明。

后者的代表是免疫检查点抑制剂，例如Opdivo，Keytruda和Yervoy，其中一些已经在日本获得批准并用于癌症治疗。它们不会直接攻击癌细胞，而是会阻止阻止T淋巴细胞攻击癌细胞的分子。这使T淋巴细胞恢复对癌细胞的原始攻击力并发挥其抗肿瘤作用。

加速器处理和制动器释放处理一起使用可能会更有效，并且有望得到进一步的研究。例如，当致癌的T淋巴细胞浸润癌组织时，抗PD-1抗体是有效的。树突状细胞疫苗疗法可产生T淋巴细胞。树突状细胞疫苗疗法的第一步是在体内制造攻击癌症的T淋巴细胞。

免疫力如何发挥作用

生命受到免疫力的保护

感冒的时候，“因为免疫力低下…”不这样说吗？

免疫这个词平时无意中被使用，在电视和杂志上也被频繁使用。像这样平时经常听到的“免疫”，能正确理解它的人不多。在这里简单易懂地解说免疫。

原本，免疫这个词汉语意思是“不经过检疫就可以免去”。例如，注射流行性感冒疫苗，对流行性感冒病毒进行免疫的话，就很难患流行性感冒，或者说很难患重病。免疫是一种机制，他们会对抗并排除，保护我们的生命。

免疫细胞群的协作

那么，如何消除侵入人体的异物呢？

答案在于血液。血液中的细胞主要有两种：携带氧气的红细胞和携带免疫力的白细胞。其中，白细胞不是单一类型的细胞，而是由起多种作用的多种类型的细胞（免疫细胞群）组成。他们一起工作，并在团队合作中与外部敌人作战。

抗体和免疫细胞

除了白血球之外，免疫中也起着重要作用的是“抗体”。体内一旦有异物侵入，我们的体内（血液中）就会产生只对异物起作用（特异性）的“免疫球蛋白（即抗体）”。在那里形成的抗体与异物结合，并且作为这种白细胞的一种类型的免疫细胞例如巨噬细胞和淋巴细胞使用该抗体作为标记物吞噬异物

像这样，我们的身体即使有异物侵入，也能制造出适合那个的抗体。用那个极好的能力，不断地与入侵的外敌和异物战斗着。关于免疫主角白血球的种类和作用，在“免疫细胞的种类和作用”的页面上进行了解说

癌症与免疫力之间的深层关系

癌细胞是另一种异物

通过免疫细胞组的紧密配合，我们的身体（自身）免受（非自身）外部敌人的侵害，例如病原细菌和病毒。免疫细胞组不断监视从外界侵入人体的病毒和细菌以及人体异常，并消灭和消除其感知的任何异物。

细胞中作为遗传信息包含着DNA。DNA会因某些原因发生变异，即使受到一点伤害也会被修复，恢复原状，诱导死亡※而自灭，但偶尔也会出现无法正确修复的情况，因此会有细胞进行无秩序的细胞分裂并增殖。像这样，无秩序地增加，失去控制的东西叫做“癌”。无秩序增加的癌细胞会对正常细胞产生不良影响，损害健康。

*什么是细胞凋亡：有一种机制可以诱导细胞死亡并杀死体内不必要或有害的细胞。这种细胞死亡称为细胞凋亡。

“肿瘤免疫”消除癌细胞

正常细胞的癌细胞化并不是那么稀奇的现象。是在体内每天都发生的现象。但是，由于免疫细胞群将其识别为“非自我”并加以排除，所以几乎不会成长为大癌症。

天然杀伤细胞（NK细胞）在通过免疫系统攻击癌细胞方面具有优势。特别地，大多数早期的少数癌细胞被NK细胞消除。此外，即使癌细胞的增殖能力超过了NK细胞攻击癌细胞的能力，NK细胞也会动员淋巴细胞和嗜中性粒细胞等其他免疫细胞群进行攻击，最终，癌细胞被消除了。

这样，免疫细胞不仅可以保护我们免受病毒和细菌等外部敌人的侵害，还可以保护我们免受癌症的侵害。

癌细胞很难分辨，因为它们是自身的

如上所述，免疫系统虽然可以排除癌细胞，但是癌细胞的不断增值和变异，会用各种各样的手段回避免疫细胞的攻击。例如，癌细胞作为异常细胞被免疫细胞发现并攻击，有时癌细胞会假装正常细胞逃避免疫系统攻击。因为原本癌细胞是正常细胞变异产生的细胞，所以从免疫细胞群来看很难判别，也有很多时候会错过攻击的机会。不过，因为癌细胞有特殊的癌细胞标记。把这个记号作为目标让免疫细胞攻击癌细胞的免疫疗法叫做“特异性免疫疗法”。

详细情况在“和其他免疫疗法的不同”的页面上进行说明。

免疫细胞的类型和功能

主要类型的白细胞（免疫细胞）

白细胞是免疫细胞，可以不断保护生命免受病毒和细菌进入人体的侵害。在体内，各种各样的免疫细胞群（白细胞成员）紧密合作，共同对抗异物。

树突状细胞

树突细胞是在接触外部空气的鼻腔、肺、胃、肠管、皮肤等中存在的细胞。如名字所示，树枝状突起向周围伸展是其特征。树状细胞具有将异物吸入自己体内，将异物的特征（抗原）传达给其他免疫细胞的作用。实际上，吸收了抗原的树状细胞会转移到淋巴结等淋巴器官，通过向T细胞和B细胞等传达抗原信息，使这些免疫细胞活性化。活性化的T细胞和B细胞会攻击异物。

巨噬细胞

巨噬细胞是阿米巴细胞。一旦发现侵入体内的异物，就会将其吸入体内消化。同样，一些巨噬细胞通过向细胞表面释放异物的特征（抗原），向其他免疫细胞传达外敌的存在。另外，它与其他免疫细胞合作，参与激活免疫细胞的细胞因子的生产，例如TNF-α，白介素和干扰素。

淋巴细胞的作用

	T细胞	T细胞具有发现并排除感染病毒等的细胞。T细胞分为助手T细胞、杀手T细胞、控制性T细胞（调节性T细胞）3种，分别起着指挥塔，杀手和封闭者的作用。杀手T细胞从树状细胞接收抗原信息，对感染病毒的细胞和癌细胞进行捕获和排除，有着这样的“杀手”的作用。助手T细胞从辅助T细胞树突状细胞和巨噬细胞接收异物信息（抗原），产生细胞因子和其他免疫激活剂，并根据攻击策略发出命令可控T细胞为了不让杀手T细胞等对正常细胞进行过多的攻击，抑制杀手T细胞的工作，引导免疫反应结束，有着这样的抑制作用。杀伤性T细胞具有阻止/关闭功能，可抑制杀伤性T细胞的作用并导致免疫反应终止，因此正常细胞不会攻击过多。
	B细胞	B细胞是产生抗体的免疫细胞。它是由会产生血液的细胞（造血干细胞）制成的，当被树突状细胞命令时，会产生仅攻击敌人和异物的抗体，从而有助于消除异物。另外，B细胞会根据树突细胞决定抗体的种类，只有在与B细胞生成的抗体相对应的外敌出现的情况下，才能活性化并产生抗体。
	NK（自然杀手）细胞	它不断巡逻身体，当发现细胞被病毒感染时，它会独自攻击。与T细胞不同，它们被称为“自然杀手”，因为它们可以攻击外来敌人和异物而无需其他指示。

免疫细胞疗法